Le domaine forkhead de liaison à l’ADN reconnait également une séquence d’ARN riche en GG.
Cette étude, publiée dans Nucleic Acids Research, résulte d’une collaboration entre les équipes de Reiner A. Veitia (directeur de l’Institut de Biologie Francois Jacob et Professeur à l’Université Paris Cité) et l’équipe de Frédéric Ducongé (CEA-MIRCen, UMR CNRS 9199, Université Paris Saclay).
Les facteurs de transcription possèdent des domaines de liaison à l’ADN qui reconnaissent des séquences spécifiques dans le génome, souvent typiques de la famille ou de la sous-famille à laquelle ils appartiennent. La famille des facteurs de transcription à domaine forkhead (appelés FOX) est composée d’environ 50 facteurs chez l’humain. FOXL2 est un membre de cette famille et ses variants pathogéniques transmis par la lignée germinale sont responsables d’un syndrome caractérisé par des anomalies craniofaciales, souvent associées à une infertilité féminine. Outre le domaine de liaison à l‘ADN, FOXL2 contient une répétition de 14 alanines très conservée chez les mammifères placentaires. Son allongement de 14 à 24 alanines représente environ un tiers des mutations touchant la protéine et conduit à son agrégation à l’intérieur de la cellule. Un variant somatique de FOXL2 conduisant à la substitution de la cystéine 134 par un tryptophane (C134W) au niveau du domaine forkhead, constitue le critère diagnostic moléculaire actuel d’un type spécifique de tumeurs de l’ovaire.
Dans le travail publié dans Nucleic Acids Research, les auteurs ont utilisé la technique de PCR-Selex pour montrer que les protéines FOXL2, normale ou porteuse de la mutation C134W, reconnaissent des sites de liaison à l’ADN similaires. Cela suggère que la variante oncogénique n’altère pas la spécificité de séquence intrinsèque de FOXL2. Plus important encore, ils montrent que les deux versions de FOXL2 se lient à des séquences d’ARN riches en doublets de G alors qu’elles ne se lient pratiquement pas aux mêmes séquences sous forme d’ADN. Ces domaines ARN, qui contiennent 8 GG, pourraient former des structures spéciales appelées G-quadruplexes (rG4). Il est intéressant de noter qu’un sous-ensemble significatif de gènes répondant à la déplétion de FOXL2 dans un modèle cellulaire portent de telles séquences et sont impliqués dans des processus cellulaires cruciaux. En outre, les chercheurs montrent que d’autres protéines de la même famille, notamment, FOXA1, FOXO3a et des protéines FOXL2 chimériques contenant le domaine forkhead du FOXA1 ou O3a reconnaissent le même type de séquences. À la lumière de leurs résultats, les chercheurs émettent l’hypothèse que les agrégats de FOXL2 ayant un allongement de la répétition d’Alanine de 14 à 24 unités, pourraient également retenir des ARN contenant des séquences riches en GG.
Ces résultats montrent comment un domaine typique de fixation à l’ADN peut également se lier à un type spécifique d’ARN. La pertinence biologique de ce phénomène reste à explorer mais les chercheurs ont d’ores et déjà des évidences montrant des interactions entre FOXL2 et des ARNs au sein de la cellule.
Contact : reiner.veitia@ijm.fr ou reiner.veitia@cea.fr
