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Notre laboratoire étudie la mise en place de destinées cellulaires au travers de deux grands projets.

D’une part, nous explorons la manière dont émerge la diversité neuronale au sein de la moelle épinière embryonnaire. D’autre part, nous étudions les moyens par lesquels les réseaux géniques liés à l’activité des facteurs PAX contrôlent le remodelage des tissus. Ces deux projets ont des retombées dans notre compréhension de deux pathologies infantiles, le rhabdomyosarcome et la spina bifida.

Ces projets sont abordés principalement à l’aide d’organoïdes de moelle épinière que nous générons à partir de cellules souches pluripotentes. Il s’agit de modèles récapitulant la physiologie des tissus, y compris humains, et d’une grande malléabilité, permettant notamment la mise en œuvre d’approches de génie génétique et de pharmacologie.

 

Patterning de la diversité neuronale :

 

L’organisation stéréotypée de la diversité neuronale dans la moelle épinière est étonnante et est essentielle à la fonction des circuits moteurs et sensoriels. Des centaines de sous-types de neurones sont générés à un endroit précis le long des axes antéro-postérieur et dorso-ventral du tube neural. La correspondance entre les coordonnées des cellules et leur destin est assurée par l’action combinée de molécules de signalisation sécrétées, telles que les morphogènes Shh ou BMP, et de déterminants intrinsèques du destin cellulaire, notamment les facteurs de transcription PAX. Ensemble, ils sont responsables de la génération de patrons d’expression de gènes en bandes, organisées le long des axes orthogonaux du tube neural en développement.

Nous nous intéressons à la manière dont ces bandes d’expression géniques sont générées et à la façon dont elles sont traduites en des comportements et statuts cellulaires spécifiques. En particulier, nous accordons beaucoup d’attention à la modulation de l’activité transcriptionnelle des facteurs PAX. Ils sont à la fois capables d’activer et de réprimer l’expression de gènes et cette bivalence est régulée dans l’espace et le temps. Nous cherchons à savoir comment le pleiotropisme dans l’activité des PAX est généré et lu au niveau du génome et quels sont les partenaires et les domaines protéiques structurels qui soutiennent ce pleiotropisme.

 

 

Remodelage des tissus :

 

La dynamique de la forme des cellules au sein des épithéliums sous-tend la morphogenèse de nombreux organes. Il en est de même pour la formation de la moelle épinière qui s’accompagne d’importants remodelages de son épithélium pseudo-stratifié. Il s’agit notamment de la courbure et de la fusion de la plaque neurale caudale en un tube, de la transition épithélio-mésenchymateuse (EMT) des cellules de la crête neurale (NCC) situées dorsalement et de la délamination des neurones nés précocement.

Tous ces événements sont sous le contrôle de l’activité des protéines PAX3 et PAX7 et les perturbations de l’activité de PAX chez l’homme peuvent conduire à des conditions pathologiques. Parmi celles-ci, citons-le spina bifida, une maladie congénitale résultant d’un défaut de fermeture du tube neural, ou le comportement métastatique du rhabdomyosarcome. D’où notre intérêt à comprendre les moyens par lesquels l’activité de PAX et les réseaux de gènes associés sont capable de générer de la diversité dans la formes et les comportements des cellules épithéliales.