Oncologie moléculaire et pathologies ovariennes

Responsable

  • Reiner VEITIA
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    5e étage

L'objectif principal de la recherche effectuée par notre équipe est l’étude de la fonction ovarienne à travers la génétique moléculaire. Un sujet historique du groupe a été l'analyse du syndrome du Blépharophimosis (anomalies craniofaciales et une insuffisance ovarienne prématurée ou IOP), en raison d'altérations du facteur de transcription FOXL2. Au fil des années, nous avons contribué à une meilleure compréhension de la fonction moléculaire de ce dernier, de ses mécanismes de pathogénicité et à la découverte de nombreuses cibles et partenaires. FOXL2 fournit un excellent modèle pour étudier la régulation combinatoire de la transcription, car il module une série de processus apparemment indépendants (p.ex. le métabolisme du cholestérol et des stéroïdes, l'apoptose, le cycle cellulaire, la détoxification des radicaux libres, etc.). Ainsi, nous utilisons FOXL2 comme modèle pour explorer les bases de la reconnaissance spécifique des cibles par un facteur de transcription et l'influence des partenaires et des modifications post-traductionnelles sur ce processus. Pour ce faire nous utilisons les outils de pointe de la génomique.

FOXL2 a également ouvert une voie de recherche concernant les tumeurs des cellules de la granulosa ovarienne (GCT), qui représentent jusqu'à 8% de tous les cancers de l'ovaire. Deux sous-types distincts de GCTs ont été décrits : les formes juvénile et adulte. Le type adulte apparaît le plus souvent pendant la périménopause et se caractérise par des récidives tardives (jusqu'à 40 ans après le traitement de la tumeur primaire). La forme juvénile (JGCT) a tendance à se produire dans la période prépubertaire. Une mutation somatique récurrente dans FOXL2, conduisant à la substitution p.C134W a été détectée dans plus de 97% des AGCT, suggérant que cette mutation est un élément clé dans leur formation. Nous étudions activement les mécanismes pathogéniques de cette mutation en utilisant des lignées cellulaires modifiées par CRISPR-Cas9 et des outils génomiques.

La base moléculaire des JGCT est moins bien comprise. Nous avons récemment trouvé des duplications en tandem dans le cadre de lecture de l'oncogène AKT1 qui affectent le pleckstrin-homology domain (PHD) de la protéine dans plus de 60% des JGCT. Les effets de ces mutations sont actuellement étudiés avec des modèles cellulaires et drosophile.

Enfin, nous profitons de la puissance de la technologie génomique actuelle pour découvrir de nouveaux gènes impliqués dans l'infertilité féminine due à une IOP, en effectuant le séquençage d’exomes dans des cas familiaux et isolés de ce trouble. Les fonctions des gènes candidats découverts lors de ces analyses sont ou seront étudiées en utilisant des approches moléculaires et des modèles animaux.

Sources de financement autres que la dotation récurrente :
1) ANR (National Agency for Research) : SEXMAINTAIN : Role of TRIM28 in the maintenance of ovarian identity and primary sex-determination
2) Equipe labelisée FRM (Medical Research Foundation) : Genetics and Genomics of premature ovarian insufficiency: a window to understand ovarian function.
3) GEFLUC (Groupement des Entreprises Françaises dans la Lutte contre le Cancer): Molecular and cellular effects of somatic in-frame duplications within the AKT1 oncogene in ovarian juvenile granulosa cell tumors.
4) Agence Nationale de la Biomédecine. Identification de nouveaux gènes impliqués dans la fertilité féminine

Sélection de publications

Fouquet B, Pawlikowska P, Caburet S, Guigon C, Mäkinen M, Tanner L, Hietala M, Urbanska K, Bellutti L, Legois B, Bessieres B, Gougeon A, Benachi A, Livera G, Rosselli F, Veitia RA*, Misrahi M*. *co-senior authors. A homozygous FANCM mutation underlies a familial case of non-syndromic primary ovarian Insufficiency.
Elife. 2017 Dec 12;6. pii: e30490.
Abstract

Veitia RA, Govindaraju DR, Bottani S, Birchler JA. Aging: Somatic Mutations, Epigenetic Drift and Gene Dosage Imbalance.
Trends Cell Biol. 2017 Apr;27(4):299-310.
Abstract

Bottani S, Veitia RA. Hill function-based models of transcriptional switches: impact of specific, nonspecific, functional and nonfunctional binding.
Biol Rev Camb Philos Soc. 2017 May;92(2):953-963.
Abstract

Auguste A, Bessière L, Todeschini AL, Caburet S, Sarnacki S, Prat J, D'angelo E, De La Grange P, Ariste O, Lemoine F, Legois B, Sultan C, Zider A, Galmiche L, Kalfa N, Veitia RA. Molecular analyses of juvenile granulosa cell tumors bearing AKT1 mutations provide insights into tumor biology and therapeutic leads.
Hum Mol Genet. 2015 Dec 1;24(23):6687-98.
Abstract

Caburet S, Arboleda VA, Llano E, Overbeek PA, Barbero JL, Oka K, Harrison W, Vaiman D, Ben-Neriah Z, García-Tuñón I, Fellous M, Pendás AM, Veitia RA, Vilain E. Mutant Cohesin in Premature Ovarian Failure.
The New England Journal of Medecine, 2014; ; 370:943-949.
Abstract

Georges A, L'Hôte D, Todeschini AL, Auguste A, Legois B, Zider A, Veitia RA. The transcription factor FOXL2 mobilizes estrogen signaling to maintain the identity of ovarian granulosa cells.
Elife. 2014 Nov 4;3.
Abstract

Gibson TJ, Seiler M, Veitia RA. The transience of transient overexpression.
Nat Methods. 2013 Aug;10(8):715-21.
Abstract

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