Biogenèse des ARNs et homéostasie du génome

Responsable

La synchronisation des différentes activités qui ciblent le matériel génétique dans le noyau est essentielle au maintien de l’homéostasie du génome. Dans ce cadre, le métabolisme des ARNm est récemment apparu comme un facteur déterminant, non seulement pour l’expression des gènes, mais aussi pour le contrôle de la stabilité génétique (Fig. 1). D’une part, la combinatoire d’association des protéines de liaison aux ARN (ou RBP, RNA-binding proteins) contrôle la synthèse des transcrits, leur maturation, leur transport et leur dégradation, permettant ainsi d’établir leur destinée cellulaire, et au final, leur traduction en protéines. Par ailleurs, la biogenèse des ARNm s’oppose à la formation des « R-loops » : ces structures, qui comprennent un hybride ADN:ARNm et un simple brin d’ADN déplacé, peuvent augmenter la sensibilité du matériel génétique aux agents génotoxiques, et perturber sa duplication,  représentant ainsi une source d’instabilité génétique chez de nombreuses espèces. Pour contrôler précisément la biogenèse des ARNm, les activités de plusieurs complexes multiprotéiques sont donc couplées depuis la synthèse des transcrits jusqu’à leur export hors du noyau, et sujettes à de multiples régulations et contrôles qualité. A l’inverse, le découplage de ces différentes étapes, tel qu’observé dans de multiples situations physiologiques, mutantes ou pathologiques (par exemple, dans certains cancers), présente de graves conséquences pour l’expression des gènes et la stabilité du génome (Fig. 1).

Les activités de recherche de l’équipe visent à identifier les mécanismes régulateurs qui affectent le métabolisme des ARNs en cis et en trans, et à comprendre leur impact sur l’expression des gènes et l’intégrité du génome. Nous nous intéressons notamment à l’influence de la biogenèse des ARNm et de la formation des R-loops sur la dynamique du génome dans l’espace et dans le temps, depuis des changements d’organisation nucléaire à court terme, jusqu’aux altérations génomiques accumulées à long terme. Dans ce but, des approches systématiques - génomiques et protéomiques - sont combinées avec des études mécanistiques, principalement chez la levure S. cerevisiae, un système modèle pour comprendre ces processus conservés (Fig. 2). Au cours des dernières années, nos travaux ont ainsi révélé de nouveaux aspects de la biogenèse des ARNm, en particulier :
(1) le contrôle de l’activité de protéines de liaison aux ARNm par des modifications post-traductionnelles (i.e. la SUMOylation) ;
(2) l’existence de régulations ciblant de manière collective des ARNm codant pour des protéines de même fonction  ;
(3) un nouveau rôle conservé pour les introns dans la prévention de l’instabilité génétique associée aux R-loops.

Financements

Les recherches de l’équipe sont soutenues par les agences de financement et associations suivantes:

Sélection de publications

Rouviere JO, Bulfoni M, Tuck A, Cosson B, Devaux F & Palancade B. (2018)
A SUMO-dependent feedback loop senses and controls the biogenesis of nuclear pore subunits.
Nature communications 9(1):1665
Abstract
Voir le commentaire dans les actualités scientifiques de l’INSB.

Bonnet A, Grosso AR, Elkaoutari A, Coleno E, Presle A, Sridhara SC, Janbon G, Géli V, de Almeida SF & Palancade B. (2017)
Introns protect eukaryotic genomes from transcription-associated genetic instability
Mol Cell 67(4):608-621.e6
Abstract
Voir le commentaire dans Science et dans les actualités scientifiques de l’INSB.
Cet article a été élu « article de l’année 2017 » par la Société Française de Biochimie et de Biologie Moléculaire.

Babour A, Dos-Santos J , Shen Q, Murray S, Gay A, Challal D, Fasken M, Palancade B, Corbett A, Libri D, Mellor J and Dargemont C. (2016)
The chromatin remodeler ISW1 licenses nuclear mRNAs for export to the cytoplasm.
Cell 167(5):1201-1214
Abstract

Bonnet A, Bretes H & Palancade B. (2015)
« Nuclear pores affect distinct stages of intron-containing gene expression »
Nucleic Acids Research 43(8):4249-61
Abstract

Bretes H, Rouviere JO, Léger T, Oeffinger M, Devaux F, Doye V and Palancade B. (2014)
Sumoylation of the THO complex regulates the biogenesis of a subset of mRNPs  
Nucleic Acids Research  42(8):5043-58
Abstract

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