Février 2018 : Un modèle permettant de prédire les effets de la mutation de l’ADN mitochondrial la plus fréquente

Les maladies mitochondriales résultent d'un dysfonctionnement des mitochondries. Ces organites fournissent plus de 90% de notre énergie. Une quantité insuffisante d’énergie peut entraîner des troubles allant de l'intolérance à l’effort jusqu’à la maladie. Les organes qui demandent beaucoup d’énergie, comme le coeur, le cerveau ou les muscles, sont les plus touchés. Les symptômes peuvent comprendre retard de développement, déficience intellectuelle, incapacité à marcher ou à parler, et bien d'autres complications. Les maladies mitochondriales peuvent résulter des altérations du génome mitochondrial. R. Veitia, de l’Equipe Oncologie Moléculaire et Pathologies Ovariennes l’Institut, a proposé un modèle mathématique qui pourrait aider à prédire le cours de la maladie causée par la mutation mitochondriale la plus fréquente. Ce travail a été publié le 20 février 2018 dans la revue Human Molecular Genetics.

En effet, le variant pathogène m.3243A> G est la mutation la plus fréquente de l'ADN mitochondrial. Les patients ayant des mutations de l'ADN mitochondrial peuvent avoir un mélange de génomes mutés et non mutés. Ce phénomène s’appelle hétéroplasmie. Dans le cas du variant pathogène m.3243A> G, le degré d'hétéroplasmie dans le muscle, déterminé par une méthode invasive, est corrélé avec la sévérité de la maladie. En revanche, plusieurs études ont montré une diminution avec l’âge de l'hétéroplasmie dans les leucocytes, facilement accessibles par prise de sang. Jusqu'à présent, seule une décroissance exponentielle de l’hétéroplasmie avec le temps a été remarquée mais aucun modèle mécanistique n’avait été proposé. Le présent travail décrit un modèle mathématique qui explique le déclin de l’hétéroplasmie dans le sang fondé sur des mécanismes de sélection agissant au niveau des cellules souches lymphopoïétiques. Ce modèle, corroboré par des données publiées, permet de ‘remonter le temps’ et de fournit des estimations des niveaux hétéroplasmie à la naissance très fiables à partir d’une simple prise de sang effectuée à n’importe quel âge. Le nouveau modèle produit également une corrélation plus forte entre les valeurs estimées d’hétéroplasmie dans les leucocytes à la naissance et les scores de la Newcastle Mitochondrial Disease Scale for Adults (NMDAS), qui mesure le niveau d’atteinte des patients. Il pourra être utile en rendant la détermination des niveaux d’hétéroplasmie très peu invasive et pourrait être étendu à d'autres variants pathogènes de l'ADN mitochondrial.

Contact : Reiner Veitia, responsable de l'équipe Oncologie moléculaire et pathologies ovariennes, tél +33 (0)1 57 27 81 16

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