Développement, signalisation et trafic

Responsable

  • Anne PLESSIS
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    4e étage

Nos travaux se situent à la croisée entre la biologie du développement (ici le développement de l’aile chez la mouche, Drosophila melanogaster)  et deux thèmes majeurs de biologie cellulaire : la transduction des signaux (ici du morphogène et oncogène Hedegehog, HH) et le trafic des protéines dans la cellule. Notre but est de comprendre quels sont les mécanismes impliqués et de les intégrer dans un contexte cellulaire et développemental.

La voie Hh est impliquée dans de nombreuses étapes du développement dans le monde animal et sa dérégulation est à l’origine de multiples cancers. Sa réception et transduction implique deux protéines transmembranaires Patched (Ptc) et Smoothened (Smo), qui contrôlent un complexe protéine comprenant et régulant le facteur de transcription Cubitus interruptus (CI)/GLI. Nous avons récemment identifié de nouvelles interactions et protéines partenaires par des cribles double-hybrides à haut-débit (en collaboration avec la société Hybrigenics) et nous étudions actuellement trois de ces interactions par une combinaison de méthodes génétiques, biochimiques et cellulaires chez la mouche et en cellules en culture. Nous espérons ainsi mieux comprendre la voie HH chez la drosophile, mais aussi, vu la conservation de cette voie, chez l’Homme, notamment dans des pathologies cancéreuses.

Objectifs spécifiques
(i)  Des récents travaux ont mis en lumière l’importance du trafic des protéines membranaires dans le contrôle de la voie HH et dans l’établissement du gradient morphogénétique qu’il forme. Nous voulons préciser les réactions entre interactions protéines, trafic intracellulaire et modifications posttraductionnelles impliquées dans la transduction d‘HH et comprendre comment ces différents processus sont régulés en fonction de la dose du signal HH. Dans ce but, nous caractérisons de nouvelles phosphorylations de SSMO et nous étudions l’effet sur PTC de deux ubiquitines ligases de la famille NEDD4.
(ii)  Un second projet a pour objectif de mieux comprendre le processus dépendant de l’ubiquitine  qui contrôle le devenir de CI/GLI. Nous caractérisons ainsi l’effet d’une nouvelle protéine sur le choix entre son clivage et sa dégradation.
 (iii)  Enfin, en collaboration avec le Dr. R. Homlgren (Université de Northwestern. USA), nous recherchons de nouveaux partenaires de la voie HH en combinant les résultats de nos cibles double-hybride avec un crible génétique. Nous aimerions dans le futur combiner ces cribles avec une analyse protéomique des protéines dont l’ubiquitination est régulée par HH.

Sélection de publications

Brigui A, Hofmann L, Argüelles C, Sanial M, Holmgren R and Plessis A.
Control of the dynamics and homeostasis of the Drosophila Hedgehog receptor Patched by two C2-WW-HECT-E3 Ubiquitin ligases. Open Biol. 2015 Oct;5(10).
Abstract

Bras S, Martin-Lannerée S, Gobert V, Augé B, Breig O, Sanial M, Yamaguchi M, Haenlin M, Plessis A, Waltzer L.. Myeloid leukemia factor is a conserved regulator of RUNX transcription factor activity involved in hematopoiesis. Proc Natl Acad Sci U S A. 2012 Mar 12.
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Farzan S. F., Ascano, A., Ogden S. K, Sanial M., Brigui A., Plessis A. and Robbins D. J. Costal2 Functions as a Microtubule-Dependent Motor in the Hedgehog Signal Transduction Pathway. Current Biology2008: 18,1-6.
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Claret S., Sanial M.,and Plessis A. Evidence for a novel positive feedback loop in the Hedgehog pathway: the seven transmembrane-domains protein Smoothened and the kinase Fused act on each other. Current Biology2007: 17, 1326-1333.
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Formstecher E, Aresta S, Collura V, Hamburger A, Meil A, Trehin A, Reverdy C, Betin V, Maire S, Brun C, Jacq B, Arpin M, Bellaiche Y, Bellusci S, Benaroch P, Bornens M, Chanet R, Chavrier P, Delattre O, Doye V, Fehon R, Faye G, Galli T, Girault JA, Goud B, de Gunzburg J, Johannes L, Junier MP, Mirouse V, Mukherjee A, Papadopoulo D, Perez F, Plessis A, Rosse C, Saule S, Stoppa-Lyonnet D, Vincent A, White M, Legrain P, Wojcik J, Camonis J, Daviet L.. Protein interaction mapping: a Drosophila case study. Genome Research2005: 15, 376-384.
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