Pathologies de la réplication de l'ADN

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L'instabilité génétique est une caractéristique majeure des cellules tumorales et est associée avec le processus de cancérogenèse chez l'homme. Dans de nombreux cas, une telle instabilité se produit pendant la phase S et est due à des défauts de réplication de l'ADN. La machinerie enzymatique de la réplication utilisée pour copier et reproduire fidèlement l'ADN est appelée le "réplisome". La progression du réplisome est soumise à de nombreux systèmes de contrôle parce que sa perturbation peut produire des modifications du génome. La duplication de l'ADN peut néanmoins être entravée par des obstacles qui ralentissent, arrêtent temporairement ou bloquent la progression des ADN polymérases réplicatives. Ces obstacles peuvent avoir différentes origines : a) des structures secondaires de l'ADN, b) des complexes DNA-protéine, c) des modifications de la chromatine et d) des lésions de l'ADN. Si les fourches de réplication arrêtées ne sont pas débloquées, des réarrangements chromosomiques (translocations, inversions ou délétions) peuvent se produire et contribuer aux stades précoces de la cancérogenèse. Dans ce contexte, nous étudions les fonctions des ADN polymérases translésionnelles qui peuvent contribuer à dépasser les sites de pause. En conclusion, nous pensons qu'il est important de mieux comprendre ces aspects de la réplication de l'ADN, à la fois en termes de mécanismes d'apparition de tels obstacles et de leurs conséquences fonctionnelles.

Nous étudions les mécanismes moléculaires du stress réplicatif induit par des fourches de réplication arrêtées, à l'aide de lignées cellulaires modèles humaines. Pour ce faire, nous utilisons des technologies telles que les gels à deux dimensions pour analyser les formes intermédiaires de réplication de l’ADN, ainsi que le "ChIP-on-chip" et le séquençage à haut débit. Cela nous permet de localiser les sites de pause des fourches de réplication au niveau du génome entier. À long terme, notre travail nous permettra de mieux comprendre comment les défauts provoqués par un arrêt anormal des fourches peuvent contribuer au développement de maladies associées à l'instabilité génomique, en particulier les cancers. Par ailleurs, grâce à des approches à haut débit nous explorons les bases de données génomiques du cancer pour identifier les altérations moléculaires qui affectent le métabolisme de l’ADN et son contrôle au cours du cycle cellulaire.

Sélection de publications

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Abstract

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