Septembre 2017 : une marque épigénétique spécifique responsable de l’initiation de la réplication dans l’hétérochromatine

Avant sa propre division, la cellule doit dupliquer fidèlement son matériel et patrimoine génétique via le mécanisme de la réplication de l’ADN qui se déroule pendant la phase-S. Cependant, cette phase-S a un temps limité pour réaliser cette duplication. La réplication doit donc débuter à plusieurs endroits du génome et à différents moments au cours de cette phase-S pour répondre à ce « cahier des charges ». L’association de l’équipe d’Eric Julien de l’Institut de Recherche en Cancérologie de Montpellier, de l’équipe d’Aloys Schepers du Helmholtz Zentrum München en Allemagne avec l’équipe « Pathologie de la réplication de l’ADN » sous la responsabilité de Jean-Charles Cadoret et Giuseppe Baldacci a mis en évidence le rôle de la marque épigénétique H4K20Me3 dans le processus de l’initiation de la réplication. Ce travail est publié dans The EMBO journal et met pour la première fois en lumière le rôle direct d’une marque épigénétique dans le contrôle temporel de l’initiation de la réplication au sein des régions hétérochromatiniennes.

La lysine 20 de l'histone H4 (H4K20) est le principal résidu méthylé de cette histone. Ce résidu peut être méthylé sous la forme mono (H4K20me1), di (H4K20me2), ou tri-méthylation (H4K20me3). La diméthylation de H4K20 est l'état prédominant sur la chromatine dans les cellules de mammifère. H4K20me1 et H4K20me3 sont, quant à eux, moins abondantes et présentes généralement au niveau des régions transcriptionnellement actives (pour la mono-méthylation) et au niveau de la chromatine silencieuse (pour la tri-méthylation). Il a été démontré récemment que H4K20me2 et H4K20me3 avaient des inter-actions avec la protéine ORC1 (protéine du pré-complexe de la réplication)  suggérant un rôle potentiel de ces deux marques d'histone dans la régulation de l’initiation de la réplication. Cependant, chez la drosophile, la méthylation H4K20 (la mono- par exemple) n'est pas essentielle pour ce mécanisme d’initiation.
Pour clarifier le rôle de ces différentes marques épigénétiques dans l’initiation de la réplication chez les mammifères, nous avons étudié la fonction de la méthylation H4K20 et des enzymes associées dans ces mécanismes. Nous avons tout d’abord démontré que l’enzyme Suv4-20h, qui permet la tri-méthylation de H4K20 monométhylé, stimule le recrutement de la protéine ORCA LRWD1 et qu’elle est impliquée directement dans l’activation tardive de l’initiation de la réplication au cours de la phase-S au niveau de région hétérochomatiniennes.

En savoir + :
Histone H4K20 tri-methylation at late-firing origins ensures timely heterochromatin replication.
Brustel J, Kirstein N, Izard F, Grimaud C, Prorok P, Cayrou C, Schotta G, Abdelsamie AF, Déjardin J, Méchali M, Baldacci G, Sardet C, Cadoret JC, Schepers A, Julien E. EMBO J. 2017 Aug 4. pii: e201796541.

Contacts : Jean-Charles Cadoret, Giuseppe Baldacci, équipe Pathologies de la réplication de l'ADN, tél.: +33 1 57 27 80 74

 

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