Juin 2017 : Découverte d’un nouveau système de réparation de l’ADN

Un groupe de chercheurs de l’Institut Jacques Monod, des Universités Paris-Diderot, Paris-Descartes, Paris Sud, Harvard Medical School et Lebanese American University, animé par le Professeur Gilbert Richarme, a découvert un nouveau système de réparation des acides nucléiques, la réparation des dommages causés par les dérivés toxiques du glucose que sont les glyoxals (R-CO-CHO). La fixation des glyoxals sur les guanines (G), l’un des quatre composants A, T, G, C de l’ADN, entraîne mutations et cancers. La protéine DJ-1, anti-Parkinson, répare les guanines endommagées par les glyoxals, prévient l’apparition de mutations, et pourrait être la cible de nouveaux agents anticancéreux. Ces résultats sont parus dans Science, le 8 juin 2017.

Notre patrimoine génétique est constamment menacé par des toxiques externes, comme les rayons UV et la fumée de tabac, et des toxiques endogènes, tels les radicaux libres, dérivés nocifs du métabolisme de l’oxygène (respiration celllulaire), et les glyoxals (R-CO-CHO), dérivés nocifs du métabolisme des sucres (glycolyse). Les glyoxals endommagent l'ADN du fait de la réactivité de leurs fonctions aldéhyde et cétone pour les fonctions amines de leurs cibles, et entrainent mutations et cancers.

La guanine (G), l’un des quatre composants A, T, G, C, de la séquence d’ADN, est la principale cible de la glycation, qui consiste en la fixation covalente d’une molécule de glyoxal (d’où le nom glycation). La glycation des guanines modifie leur structure et leur réactivité, et entraîne mutations et cancers. En effet, alors qu’une guanine G s’apparie normalement avec une cytosine C, une guanine ayant subi la glycation s’apparie avec une adénine A, une guanine G ou une thymine T (selon le type de glycation) entrainant une erreur dans la séquence d’ADN (comme si l’on modifiait le mot cire en aire, gire ou tire, les mots obtenus ayant des significations différentes). La protéine produite à partir d’ADN modifié par glycation aura potentiellement une activité altérée ou nulle, et sera alors responsable de maladies.

La protéine DJ-1 (dénommée aussi Park7) est l’une des protéines dont la déficience entraîne l’apparition précoce (vers 40 ans) de la maladie de Parkinson, parce qu’elle protège les cellules contre l’oxydation et la glycation. Nos résultats montrent que DJ-1 répare les guanines endommagées par glycation, en dégradant le glyoxal fixé sur ces guanines, restaurant ainsi des guanines intactes. DJ-1 nettoie le pool de guanines libres (avant leur incorporation dans l’ADN), évitant l’incorporation dans l’ADN de guanines défectueuses (des briques défectueuses bâtissent une maison défectueuse), et nettoie les guanines endommagées par les glyoxals après leur incorporation dans l’ADN. DJ-1 agit donc comme nettoyeur des nucléotides libres et nettoyeur de l’ADN. DJ-1 et ses homologues existent chez tous les organismes, bactéries, plantes, animaux. Les homologues de la bactérie Escherichia coli sont Hsp31, YhbO et YajL.

Nous montrons aussi qu’une diminution du niveau de DJ-1 dans les bactéries et les cellules humaines entraîne l’apparition de mutations et de coupures dans l’ADN. De plus, DJ-1 répare les nucléotides impliqués dans la synthèse de l’ARN, ainsi que les ARN eux-mêmes, permettant d’éviter des erreurs lors de la synthèse des protéines pendant la traduction génétique.

Pour conclure, la réparation par DJ-1 de l’ADN endommagé par glycation, que nous dénommons en anglais « guanine glycation repair » (GG repair) serait aussi importante pour la cellule que la réparation de l’ADN oxydé, par les protéines du système « guanine oxidation repair » (GO repair).

Dans la mesure où les cellules cancéreuses subissent jusqu’à 100 fois plus de dommages affectant leur l’ADN que les cellules saines, des inhibiteurs de la réparation d’ADN sont utilisés dans la lutte anticancéreuse, de sorte que DJ-1 pourrait être la cible d’une nouvelle classe d’anticancéreux.

Cette capacité de DJ-1 à réparer l’ADN fait suite à sa capacité (Richarme et al., 2015, J. Biol. Chem. 290, 1885-97) à réparer les protéines endommagées par glycation de leurs cystéines, arginines et lysines, 3 des 20 acides aminés entrant dans leur composition. Par sa capacité à réparer les protéines, DJ-1 serait impliqué dans la prévention de nombreuses maladies liées à la glycation des protéines, telles les maladies d’Alzheimer et de Parkinson, le diabète, l’athérosclérose, l’hypertension, les maladies rénales, la cataracte, les dégénérescences rétiniennes et les maladies autoimmunes. Par sa capacité à réparer l’ADN, DJ-1 serait impliqué dans la prévention des cancers.

De plus, les déglycases de la famille DJ-1 préviennent la formation d’acrylamide facilitée par la glycation de l’asparagine libre (précurseur de l’acrylamide, lequel n’est autre que de l’asparagine décarboxylée et desaminée) par les glyoxals (Richarme et al., 2016, Biochem. Biophys. Res. Commun. 478, 1111-1116).

Comme DJ-1 réalise la déglycation (réparation de la glycation) des produits de glycation des amines par les sucres, découverts par Louis Camille Maillard en 1912 et intitulés produits de Maillard, nous intitulons DJ-1 et ses homologues les déglycases de Maillard.

Pour finir par une image claire, de même qu’un chirurgien soigne de leur blessures des milliers de professionnels différents, agriculteurs, artisans, ouvriers, employés, prêtres, ingénieurs, journalistes, sportifs, stars de cinéma..., de même DJ-1 répare les milliers de protéines qui constituent en quelque sorte les professionnels de la cellule, et répare l’ADN et les ARN qui codent pour ces milliers de protéines. Donc, de même qu’un chirurgien joue un rôle global dans la santé humaine, DJ-1 jouerait un rôle global dans la santé de la cellule et de l’organisme.

Pour en savoir plus :
Guanine glycation repair by DJ-1/Park7 and its bacterial homologs.
Gilbert Richarme, Cailing Liu, Mouadh Mihoub, Jad Abdallah, Thibaut Leger, Nicolas Joly, Jean-Claude Liebart, Ula Jurkunas, Marc Nadal, Philippe Bouloc, Julien Dairou, Aazdine Lamouri, Science, 08 jun 2017.

Contact : Gilbert Richarme, Chimie et Biochimie Pharmacologiques et Toxicologiques, Université Paris Descartes-Sorbonne Paris Cité, tel 33 (0)1 42 86 21 91

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