Juillet 2017 : Les introns protègent les génomes eucaryotes de l’instabilité génétique

Parmi les nombreuses séquences d’ADN non codant que comportent les génomes, les « introns » sont des portions de gènes copiées dans l’ARN, puis éliminées, sans fonction apparente dans de multiples situations. En combinant des approches de génomique et de biologie moléculaire chez différentes espèces de levures et chez l’humain, une équipe internationale, menée par Benoit Palancade à l’Institut Jacques Monod, vient de révéler que ces séquences s’opposent à la formation d’hybrides ADN-ARN (ou « R-loops »), des structures génotoxiques qui mettent en péril la stabilité du génome. Ces travaux sont publiés ce mois-ci dans la revue Molecular Cell.

Depuis leur identification dans les années 1970, la communauté scientifique a cherché à déterminer les fonctions des introns, des séquences présentes dans la majorité des gènes chez la plupart des espèces eucaryotes. Cependant, s’il a été établi que les introns peuvent contribuer à différents aspects de la régulation de l’expression génétique, leur présence ne semble pas requise dans de nombreuses situations où ils ont pourtant été conservés par l’évolution.
C’est sur ce paradoxe que s’est penchée l’équipe, en collaboration avec des chercheurs de l’Université de Lisbonne (Portugal), du Centre de Recherches en Cancérologie de Marseille, et de l’Institut Pasteur (Paris). Leurs travaux montrent que la présence d’introns dans les génomes eucaryotes les protège de l’instabilité génétique associée à la transcription. La synthèse des ARNs, indispensable au fonctionnement cellulaire, peut en effet s’avérer délétère pour la stabilité du génome, notamment de par la formation d’hybrides ADN-ARN, ou « R-loops », dont la présence entraine l’apparition de dommages dans le matériel génétique. Dans cette étude, les chercheurs ont tout d’abord tiré parti de données génomiques pour analyser la présence de R-loops et de dommages à l’ADN dans les gènes de deux espèces évolutivement distantes, la levure S. cerevisiae et l’homme, et montré que ces lésions génétiques s’accumulent préférentiellement sur les gènes dépourvus d’introns. Les chercheurs ont ensuite directement modifié le contenu en introns de gènes modèles afin d’évaluer les conséquences en terme de stabilité génétique. Ainsi, ils ont pu établir que l’élimination d’introns endogènes entraine l’apparition de R-loops sur les gènes affectés, alors que l’insertion d’introns dans des gènes n’en comprenant pas naturellement atténue la formation de ces structures ainsi que des dommages à l’ADN associés.
Comment la présence de ces séquences non codantes diminue l’incidence de ces structures génotoxiques ? Les chercheurs ont notamment exploré la possibilité que le recrutement sur les introns des facteurs impliqués dans leur épissage puisse s’opposer à la formation des R-loops. En insérant en place d’un intron différentes séquences capables de s’épisser et/ou de s’associer à des protéines, ils ont ainsi pu démontrer que c’est la liaison de protéines sur l’ARN qui s’oppose stériquement à la formation des hybrides ADN-ARN. L’ensemble de ces travaux permet donc d’attribuer une nouvelle fonction aux introns dans la protection contre ces structures délétères, et améliore ainsi notre connaissance des mécanismes universels qui permettent de coordonner l’expression des gènes avec le maintien de la stabilité du génome.

En savoir + :
Bonnet A, Grosso AR, Elkaoutari S, Coleno E, Presle A, Sridhara SC, Janbon G, Géli V, Almeida SF & Palancade B.
Introns protect eukaryotic genomes from transcription-associated genetic instability.
Molecular Cell 2017 Jul 27

Contact : Benoit PALANCADE équipe Fonctions non-conventionnelles des pores nucléaires, tél.: +33 1 57 27 80 53

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