Ubiquitine et trafic intracellulaire
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Rôle de l'ubiquitine dans l'étape d'internalisation de l'endocytose
Sommaire
Nous avons étudié la voie d'endocytose chez la levure en utilisant comme protéines modèles certains transporteurs de membrane plasmique. Nous avons été parmi les premiers groupes à observer que l'internalisation de protéines de surface dans la levure met en jeu leur modification post-traductionnelle par addition d'ubiquitine, laquelle suit souvent une phosphorylation préalable des protéines cibles. On sait aujourd'hui que l'ubiquitylation agissant comme signal d'internalisation semble être un mécanisme général mis en jeu dans l'endocytose des récepteurs et transporteurs chez S. cerevisiae, et dans l'endocytose d'une liste croissante de récepteurs, transporteurs et canaux dans les cellules de mammifères. L'ubiquitylation des protéines de membrane plasmique de levure et donc leur endocytose, dépendent de l'ubiquitine-ligase Rsp5, essentielle à la vie de la cellule, et certains homologues humains de cette protéine sont mis en jeu dans l'ubiquitylation de quelques canaux, récepteurs et transporteurs dans les cellules de mammifères. Une maladie particulière, le syndrome de Liddle (hypertension héréditaire) provient d'ailleurs d'une mutation dans le canal sodium ENaC empêchant son interaction et son ubiquitylation par Nedd4, un des homologues humain de Rsp5.
L'ubiquitylation des protéines est principalement connue pour provoquer leur reconnaissance, puis leur dégradation par le protéasome, un complexe multiprotéasique cytoplasmique et nucléaire. Or la dégradation des protéines endocytées se produit dans la vacuole/lysosome, indépendamment du protéasome. Nous avons observé dans le cas de deux transporteurs de levure que le type d'arrangement des chaînes d'ubiquitine portées par ces protéines (ubiquitine liée à l'ubiquitine précédente via sa lysine 63) diffère de celui qui est observé sur les protéines ubiquitylées reconnues par le protéasome (ubiquitine liée à l'ubiquitine précédente via sa lysine 48). La fixation de ce type de chaines particulières est indispensable à une endocytose efficace de ces transporteurs, et il vient d'être montré que certaines protéines de membrane plasmique sont modifiées par ce type de chaines d'ubiquitine dans les cellules de mammifères. Certains cargos endocytés sont quand à eux, modifiés par monoubiquitylation. Au delà de ses fonctions dans l'endocytose, les chaines d'ubiquitine de type lysine 63 jouent un rôle crucial dans certaines voies de réparation de l'ADN, et dans l'activation de kinases (par exemple dans la voie de signalisation NFï‹B). On pense que ces chaines d'ubiquitine auraient des propriétés d'interaction protéines-protéines.
Le mécanisme par lequel l'ubiquitylation déclenche l'endocytose des protéines cibles reste encore mal défini. On pense qu'un rôle clef doit être joué par certaines protéines, indispensables à l'endocytose, porteuses de séquences d'interaction avec l'ubiquitine (motifs UIM, UBA etc) découverts récemment. L'une de ces protéines est Ede1p, découverte au laboratoire dans le cadre de l'analyse fonctionnelle du génome de la levure. Le domaine UBA de cette protéine interagirait préférentiellement avec les chaines d'ubiquitine de type lysine 63. De façon plus générale, l'étude du nombre croissant de domaines d'interaction avec l'ubiquitine ou les chaines d'ubiquitine de différents types, mis en jeu dans le trafic intracellulaire, constitue un domaine en pleine explosion. Tout reste à faire pour définir la fonction précise de ces interactions, et la cinétique de leur formation.
Dernière modification 14/03/2011