Régulation des réponses immunitaires
Notre équipe étudie la régulation d'expression du Complexe Majeur d'Histocompatibilité de classe II (CMH II) dans des conditions physiologiques ou pathologiques. L'expression constitutive des molécules du CMH II est normalement restreinte à certaines cellules du système immunitaire. Dans un contexte physiologique, le CMH II présente des peptides antigéniques issus de pathogènes aux lymphocytes T, déclenchant une réponse immunitaire spécifique de cet antigène.
Toutefois, le CMH II présente des anomalies d'expression en situation pathologique. Nous avons ainsi étudié différents cas d'immunodéficience sévère ou modérée ainsi que des cellules tumorales dans lesquels nous avons mis en évidence des défauts génétiques affectant des facteurs de transcription régulant les gènes codant le CMH II. Dans plusieurs de ces cas, nous avons observé des défauts dans l'expression de CIITA (classe II trans-activateur) qui régule au niveau transcriptionnel l'expression spécifique de tissu des gènes du CMH II.
Plus récemment nous avons entrepris l'étude de mélanomes en surface desquels une forte expression du CMH II a été constatée et associée à un mauvais pronostic pour le patient. Nous décryptons actuellement les mécanismes moléculaires conduisant à cette expression anormale. Nous avons montré une transcription constitutive de CIITA dans les mélanomes et mis en évidence le rôle essentiel de l'activation constitutive de la cascade de signalisation MAPK/Erk dans cette expression. Cette donnée est non seulement importante pour le mélanome, mais elle ouvre un champ jusqu'ici inconnu sur l'implication des cascades MAPK dans l'expression du CMH II en conditions physiologiques. Par ailleurs, elle nous permet de cibler d'éventuelles thérapies immuno-suppressives sur la base de l'inhibition des MAPK.
Notre second objectif consiste à comprendre l'association entre expression du CMH II et mauvais pronostic. Il a été montré par un autre groupe que, au contact des mélanomes, via les molécules du CMH II, les lymphocytes T CD4 spécifiques d'antigènes tumoraux se polarisent, non pas en T activés, mais en T régulateurs ayant la capacité d'empêcher la prolifération des lymphocytes T cytotoxiques anti-tumoraux. Notre but est de démontrer que, suite à plusieurs dérégulations géniques incluant celle de CIITA, le mélanome acquiert la capacité de former une synapse immunitaire avec les lymphocytes T anti-tumoraux et se comporte comme une cellule immunitaire à effet immuno-suppresseur.
Sélection de publications
I. Martins, K. Sylla , F. Deshayes, J. Lauriol, M.C. Dieu-Nosjean, M. Viguier, O. Verola, D. Charron, R. Al-Daccak, et C. Alcaide-Loridan (2009). Coexpression of major histocompatibility complex class II with chemokines and nuclear NFkappaB p50 in melanoma: a rational for their association with poor prognosis. Mel. Res. 19 : 226-237.
Abstract
G. Badr, G. Borhis, E.A. Lefevre, N. Chaoul, F. Deshayes, V. Dessirier, G. Lapree, A. Tsapis et Y. Richard (2008). BAFF enhances chemotaxis of primary human B cells: a particular synergy between BAFF and CXCL13 on memory B cells. Blood 111 : 2744-2754
Abstract
N. Chetoui, K. Sylla, J.V. Gagnon-Houde, C. Alcaide-Loridan, D. Charron, R. Al-Daccak, et F. Aoudjit (2008). Down-regulation of mcl-1 by small interfering RNA sensitizes resistant melanoma cells to fas-mediated apoptosis. Mol. Cancer Res. 6 : 42-52.
Abstract
J.M. Doisne, J.G. Castaigne, C. Deruyffelaere, M.C. Dieu-Nosjean, C. Chamot, C. Alcaide-Loridan, D. Charron, et R. Al-Daccak (2008). The context of HLA-DR/CD18 complex in the plasma membrane governs HLA-DR-derived signals in activated monocytes. Mol Immunol. 45 : 709-718.
Abstract
I. Martins, F. Deshayes, F. Baton, A. Forget, I. Ciechomska, K. Sylla, F. Aoudjit, D. Charron, R. Al-Daccak, et C. Alcaide-Loridan (2007). Pathologic expression of MHC class II is driven by mitogen-activated protein kinases. Eur J Immunol 37:788-797.
Abstract
Dernière modification 14/03/2011