Génétique et génomique du développement gonadique

La thématique principale de l'équipe est l'étude de la fonction de l'ovaire via l'analyse moléculaire du syndrome du blépharophimosis (BPES : blépharophimosis, ptosis, epicantus inversus syndrome).

Le BPES comporte des malformations craniofaciales associées à  une insuffisance ovarienne prématurée, et résulte des mutations dans le gène FOXL2, qui code pour un facteur de transcription. La protéine FOXL2 est principalement exprimée dans les noyaux des cellules des tissus péri-oculaires et de certaines cellules ovariennes (depuis très tôt dans le développement jusqu'au stade adulte). Un tiers des mutations trouvées correspondent à  une expansion du domaine polyalanine de FOXL2 qui passe de 14 à  24 résidus conduisant à  une agrégation intracellulaire de la protéine mutante. Cette protéine mutante serait ainsi emprisonnée dans les agrégats et incapable d'atteindre ses cibles transcriptionnelles. Nous avons récemment montré que d'autres types de mutations de FOXL2 conduisent également à  son agrégation.

Afin de mieux comprendre la fonction de FOXL2 et les mécanismes pathogéniques de ses mutations, nous avons entrepris une recherche exhaustive de ses cibles transcriptionnelles. Une première étude nous a permis de montrer qu'il interviendrait dans la régulation de l'apoptose et du métabolisme du cholestérol et des radicaux libres de l'oxygène. Nous avons plus récemment montré que les stress oxydant et thermique augmentent l'expression de FOXL2, ce qui s’accompagne d’un remodelage dramatique de son profil de modifications post-traductionnelles. FOXL2 pourrait être un déterminant du vieillissement ovarien, qui serait accéléré dans la ménopause précoce observée dans le BPES. Il est également impliqué dans l’apparition de tumeurs des cellules de la granulosa ovarienne.

Nos Projets :
1. Améliorer la compréhension du rôle de FOXL2 dans la fonction ovarienne,
2. Comprendre les mécanismes de pathogénicité in vivo des mutations de FOXL2,
3. Explorer le réseau génétique régulé directement par FOXL2 pendant le développement ovarien précoce et à  différents stades de la maturation folliculaire par ChIP-on-Chip et transcriptomique,
4. Caractériser les modifications post-traductionnelles de Foxl2 et leur impact fonctionnel au cours du développement et chez l'adulte par immunoprécipitation et spectrométrie de masse,
5. Déterminer les voies de signalisation ayant un impact sur l'activité de Foxl2,
6. Comprendre l’implication de FOXL2 dans les tumeurs des cellules de la granulosa ovarienne.

Sources de financement autres que la dotation récurrente :
2009-2013 : Support de l'Institut Universitaire de France.
2009-2011 : Contrat ARC subvention fixe
2009-2011 : Projet bilateral de collaboration Université Paris Diderot-Université de Gand.

Sélection de publications

Benayoun BA, Veitia RA. A post-translational modification code for transcription factors: sorting through a sea of signals. Trends in Cell Biology. 2009, 19(5):189-97 
Abstract

Benayoun BA, Batista F, Auer J, Dipietromaria A, L'hôte D, De Baere E, Veitia RA. Positive and negative feedback regulates the transcription factor FOXL2 in response to cell stress: evidence for a regulatory imbalance induced by disease-causing mutations. Hum Mol Genet. 2009, 18(4):632-44.
Abstract

Benayoun BA, Caburet S, Dipietromaria A, Bailly-Bechet M, Batista F, Fellous M, Vaiman D, Veitia RA. The identification and characterization of a FOXL2 response element provides insights into the pathogenesis of mutant alleles. Hum Mol Genet. 2008 Oct 15;17(20):3118-27.
Abstract

Moumné L, Dipietromaria A, Batista F, Kocer A, Fellous M, Pailhoux E, Veitia RA. 2008. Differential aggregation and functional impairment induced by polyalanine expansions in FOXL2, a transcription factor involved in cranio-facial and ovarian development. Hum Mol Genet. 2008 Apr 1;17(7):1010-9.
Abstract

Batista F, Vaiman D, Dausset J, Fellous M, Veitia RA. Potential targets of FOXL2, a transcription factor involved in craniofacial and follicular development, identified by transcriptomics. Proc Natnl Acad Sci. USA. 2007. 104(9):3330-5.
Abstract

Dernière modification 14/03/2011

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