Génétique et développement du cortex cérébral
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Sommaire
Progéniteurs de la frontière dorso-ventrale: Contrôle moléculaire du développement et évolution du cortex cérébral
Projet (1) Rôle des cellules exprimant Dbx1 au cours du développement précoce du cerveau antérieur et des structures crâniofaciales chez les Mammifères
Le cerveau antérieur comprend des structures telles que les yeux, le diencéphale et le télencéphale. La régionalisation du SNC le long de l'axe antéro-postérieur est enclenchée avant même la gastrulation par des signaux provenant de l'endoderme viscéral antérieur (EVA) et de structures dérivées de la ligne primitive. Plus tard, au stade de plaque neurale, des centres de signalisation locaux, tels que le bourrelet neural antérieur (ANR) exprimant Fgf8, jouent un rôle crucial dans le contrôle de la survie, la prolifération et l'identité des cellules du neuroépithelium antérieur. Des travaux récents soutiennent fortement l'hypothèse que la croissance et la survie du neuroépithelium sont liées étroitement à son interaction avec des populations cellulaires qui donnent naissance au structures crâniofaciales.
Nous avons identifié des sous-populations restreintes de progéniteurs exprimant le gène Dbx1 durant les phases précoces du développement embryonnaire chez la souris, localisées notamment dans l'ANR, le diencéphale ventral, l'ectoderme facial et à la jonction mésencéphale-diencéphale. Nous avons également tracé en tant que dérivée des précurseurs Dbx1 une sous-population de cellules de la crête neurale qui contribuent à l'ectomésenchyme crânien. Nos résultats montrent qu'un ensemble constitué de plusieurs sous-populations de cellules exprimant Dbx1 précocement joue un rôle crucial dans le développement du télencéphale probablement en produisant des signaux qui sont requis pour l'induction et/ou la maintenance du télencéphale et des structures crâniofaciales adjacentes.
Projet (2) Sous-types des cellules de Cajal-Retzius et contrôle du développement du cortex cérébral.
Les cellules de Cajal-Retzius (CR) font partie des premiers neurones générés dans le télencéphale embryonnaire et jouent un rôle crucial dans le contrôle du positionnement des neurones en couches superposées via la sécrétion de la glycoprotéine Reeline. Les cellules CR sont caractérisées par une durée de vie transitoire et leur persistance chez l'adulte a été détectée dans des pathologies humaines.
En dépit de plusieurs années d'études, certaines questions fondamentales concernant les origines, les propriétés moléculaires et les fonctions des cellules CR restent en suspens pour cause du manque de marqueurs moléculaires.
En utilisant des outils génétiques permettant le traçage et l'ablation chez la souris, nous avons montré que deux sous-populations distinctes de cellules CR sont générées au cours du développement précoce à partir de progéniteurs Dbx1 du septum et de la PSB. Ces deux sous-populations diffèrent à la fois par leur site d'origine, leur date d'apparition, leur voie de migration, leur destination et les marqueurs moléculaires qu'elles expriment. Nos données montrent ainsi qu'en prenant en compte l'hème caudo-médian (Takiguchi-Hayashi et al., 2004; Yoshida et al., 2006), les cellules CR dérivent d'au moins trois régions distinctes situées au bord du pallium en développement, et se redistribuent par migration tangentielle au cours de la corticogénèse précoce, pour occuper des régions corticales distinctes (Bielle et al., 2005). Nos résultats suggèrent fortement que la diversité des cellules CR et leur répartition dans des territoires corticaux distincts seraient impliqués dans l'acquisition des propriétés spécifiques des aires et/ou régions, dont le mécanisme reste encore mal connu.
Projet (3) Régulation de l'expression du gène Dbx1 et son rôle dans l'évolution du cortex cérébral.
Le facteur de transcription à homéodomaine Dbx1 est exprimé au cours du développement embryonnaire dans des progéniteurs localisés à la frontière dorso-ventrale tout au long du tube neural. Dans le télencéphale de la souris, le gène Dbx1 est exprimé dans des domaines de progéniteurs restreints au niveau des frontières du pallium: le pallium ventral (VP) à la limite pallium-souspallium (PSB), le septum et la région préoptique/antéro-entopédonculaire (POA/AEP). L'expression de Dbx1 à la PSB étant présente seulement chez les Mammifères, nos résultats suggèrent que cette expression pourrait avoir été acquise au cours de l'évolution, afin de permettre une complexification du néocortex.
Nous étudions les éléments régulateurs de la transcription du gène Dbx1 à la frontière pallium-souspallium en couplant des approches génomique et expérimentale. De plus, nous poursuivons l'étude fonctionnelle du rôle des cellules dérivées de la PSB dans l'évolution du cortex cérébral des Mammifères en utilisant des expériences de greffes, d'électroporation chez le poulet et des outils génétiques chez la souris. Enfin, nous étudions la fonction de l'homéoproteine Dbx1 en tant que facteur activateur ou répresseur de la transcription in vivo et in vitro.
Projet (4) Domaines de progéniteurs et génération de sous-types d'interneurones : souris-modèles de déficience en interneurones corticaux.
Notre laboratoire participe à un projet Européen “INTERDEVO”, dont l'objectif principal est l'étude des circuits génétiques contrôlant le développement des interneurones corticaux, en utilisant la souris comme modèle expérimental. Afin d'obtenir une vision globale des mécanismes impliqués dans le développement des interneurones corticaux, les partenaires du projet étudient les événements clefs de ce processus et notamment les mécanismes contrôlant la génération de leur diversité, leur migration et la formation de circuits inhibiteurs dans le cortex cérébral.
Au sein de ce réseau européen, notre laboratoire collabore pour la recherche de nouveaux gènes impliqués dans la génération de la diversité des interneurones, ainsi que pour la production de lignées de souris exprimant une CRE inductible et spécifique de sous-types cellulaires. Ces outils permettent une analyse de l'identité et des rôles des différentes classes d'interneurones et la création de modèles de déficience en interneurones corticaux au cours du développement.
Dernière modification 14/03/2011