Mitochondries, métaux et stress oxydatif

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Programme : Pathologie moléculaire et cellulaire

Responsable : Jean-Michel CAMADRO

L'étude des voies d'assimilation du fer et de son métabolisme intracellulaire chez un organisme modèle, la levure Saccharomyces cerevisiae, permet d'aborder des problèmes de biologie fondamentaux tout en envisageant des applications de ces recherches dans les domaines de la thérapeutique ou de la compréhension des bases moléculaires de pathologies humaines.

En effet la compréhension des mécanismes cellulaires et moléculaires mis en jeux pour le contrôle de l'homéostasie cellulaire du fer, élément indispensable au métabolisme cellulaire mais potentiellement toxique en tant que vecteur de stress oxydant, doit se poser en termes d'analyse de systèmes complexes, très sensibles aux variations des paramètres contrôlant les réponses (transcriptionnelles et post-transcriptionnelles) à  la carence ou à  la surcharge en fer des milieux de croissance et qui donnent une grande capacité d'adaptation aux cellules. Cette adaptation peut conduire à  des réponses au niveau supra cellulaire comme illustré par l'auto organisation des cellules de levure dans des colonies de morphologie différentiée (voir photo ci-contre) en fonction de la biodisponibilité du fer dans leur milieu de croissance.

Nos approches expérimentales sont principalement génétiques et biochimiques avec des développements importants pour la mise en oeuvre des méthodes les plus récentes de la génomique (DNA-chips, Chromatine Immunoprécipitation, criblages haute densité de collections de mutants, analyses protéomiques, mesure d'interactions moléculaires).

Parallèlement à  l'étude du métabolisme du fer chez l'organisme modèle S. cerevisiae, nous menons des travaux similaires chez une autre levure, Candida albicans, en mettant ici l'accent sur les relations entre métabolisme du fer et pathogénicité. C. albicans, qui est un commensal de l'homme, est reconnu comme un pathogène majeur chez des hôtes en condition de susceptibilité exacerbée (immunologique ou physiologique), et est responsable à  ce titre d'un grand nombre de maladies nosocomiales souvent létales.

Haemin-induced morphological change of C. albicans colonies.
(A) Colony of a wildtype strain (BWP17) grown with haemin as the sole iron source (YPD 1 mM BPS 50 mM haemin).
(B) Light microscope view of cells from the colony shown in (A).
(C) Colony of a wild-type strain (BWP17) grown in the presence of haemin (YPD 50 mM haemin).
(D) Colonies of the wild-type (1) and of mutant strains BWP17DCahmx1/CaHMX1 (2) and BWP17DCahmx1/DCahmx1 (3) grown on YPD 25 mM haemin (upper view) or on YPD 75 mM haemin (lower view).

Sélection de publications

Friedreich's Ataxia: Molecular mechanisms, redox considerations and therapeutic opportunities
Santos R, Lefevre S, Sliwa D, Seguin A, Camadro JM, Lesuisse E.
Antioxid Redox Signal. 2010 Feb 16. [Epub ahead of print]. Review.
Abstract

KlAft, the Kluyveromyces lactis ortholog of Aft1 and Aft2, mediates activation of iron-responsive transcription through the PuCACCC Aft-type sequence.
Conde e Silva N, Gonçalves IR, Lemaire M, Lesuisse E, Camadro JM, Blaiseau PL.
Genetics. 2009 Sep;183(1):93-106.
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AutoClass@IJM: a powerful tool for Bayesian classification of heterogeneous data in biology.
Achcar F, Camadro JM, Mestivier D.
Nucleic Acids Res. 2009 Jul 1;37(Web Server issue):W63-7.
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Overexpression of the yeast frataxin homolog (Yfh1): contrasting effects on iron-sulfur cluster assembly, heme synthesis and resistance to oxidative stress.
Seguin A, Bayot A, Dancis A, Rogowska-Wrzesinska A, Auchère F, Camadro JM, Bulteau AL, Lesuisse E.
Mitochondrion. 2009 Apr;9(2):130-8.
Abstract

Glutathione-dependent redox status of frataxin-deficient cells in a yeast model of Friedreich's ataxia.
Auchère F, Santos R, Planamente S, Lesuisse E, Camadro JM.
Hum Mol Genet. 2008 Sep 15;17(18):2790-802. Epub 2008 Jun 18.
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