Inflammation, gestation et autoimmunité

Nous étudions les mécanismes moléculaires et cellulaires des états inflammatoires, chez des souris gestantes ou non, au cours de l'infection du tractus génital par Chlamydia trachomatis (CT), et d'un syndrome auto-immun (Lupus Erythemateux Disséminé, LED). Nos résultats nous ont conduits à développer de nouvelles stratégies thérapeutiques et préventives dans les deux modèles. 

Figure 1. L'inflammation est un moyen de défense immédiate contre les infections, et ses dysfonctionnements ont de nombreuses conséquences pathologiques, particulièrement sur les systèmes immunitaires et reproducteurs.

Principaux résultats
Nous avons analysé les populations leucocytaires et les cytokines, à l'interface materno-fetale. Nous avons décrit une sous-population cellulaire, inconnue jusqu'ici, présente dans le placenta et l'utérus pendant la gestation. Ces cellules présentent plusieurs marqueurs et le phénotype de cellules dendritiques. Notre but est d'élucider leur rôle dans la gestation normale et pathologique, dans les modèles CT ou LED.

Figure 2. Cellules dendritiques utérines de souris, détectées spécifiquement par un marqueur de surface (fluorescence verte), noyau (bleu). Echelle : 10µm. Copyright CNRS/IJM M. Habbeddine

En 2007, nous avons montré que les beta lactames (BL) n'induisent pas la persistance de Chlamydia trachomatis (CT), mais la mort des bactéries, suite à la fusion avec des lysosomes. Nous avons aussi montré que le traitement par les BL de souris infectées par voie vaginale les protège des lésions tissulaires génitales et de l'infertilité (brevet, 2010).

Figure 3. Utérus de souris B6 infectées par C.muridarum, non traitées, ou traitées par la Doxycycline (Dox) ou la pénicilline G (pG). Les flèches noires indiquent les kystes pathologiques provenant des lésions tissulaires. Copyright CNRS/IJM M. Habbeddine, P. Verbeke.

Nous avons démontré l'efficacité du trioxide d'arsenic (As₂O₃) pour normaliser ou empêcher le développement du LED chez la souris MRL/lpr, en induisant la mort des cellules T pathogènes responsables des lésions cutanées, pulmonaires et rénales, et de la lymphoprolifération (Bobé et al. 2006, Brevet européen). As₂O₃ normalise les taux sériques de TNFα, Fas ligand, IL-18, IFNγ, IL-10 et les métabolites de NO. Il inhibe la production des autoanticorps et bloque l'apparition de glomérulonéphrite, d'où une prolongation importante de la durée de vie des souris LED. As₂O₃ empêche aussi le développement de la maladie du greffon contre l'hôte après greffe de moelle osseuse (Brevet européen). Notre travail actuel vise à comprendre comment l'arsenic cible spécifiquement les cellules T pathogènes (brevet soumis).

Figure 4. Régression des atteintes cutanées de type lupique chez des souris MRL/lpr traitées par l'As₂O₃ (comparé au PBS, souris de même âge et même sexe), durant 2 mois (Bobe et al., 2006). Copyright CNRS/ I. A. Lwoff P. Bobé.

Nos projets actuels :

• rôle des cellules et des cytokines utérines et placentaires dans la régulation de l'inflammation locale, en gestation normale ou pathologique (infection par CT, ou LED),
• modèle CT : mécanismes d'action des BL, et conséquences sur les lésions inflammatoires tissulaires et la reproduction,
• modèle LED : spécificité de l'As₂O₃, pour les cellules inflammatoires, et rôle du récepteur purinergique P2X7R dans l'homéostase des cellules T inflammatoires. 
  
  

Sélection de publications

Transplantation tolerance to a single noninherited MHC class I maternal alloantigen studied in a TCR-transgenic mouse model.
Akiyama Y*, Caucheteux SM*, Vernochet C, Iwamoto Y, Tanaka K, Kanellopoulos-Langevin C, Benichou G.
J Immunol. 2011;186 (3):1442-9. * equal contribution
Abstract

ADAMs 10 and 17 represent differentially regulated components of a general shedding machinery for membrane proteins such as TGFα, L-selectin, and TNFα.
Le Gall SM, Bobé P, Reiss K, Horiuchi K, Niu XD, Lundell D, Gibb DR, Conrad D, Saftig P, Blobel CP.
Mol Biol Cell. 2009;20 (6):1785-94.
Abstract

Tolerance induction to self-MHC antigens in fetal and neonatal mouse B cells.
Caucheteux SM, Vernochet C, Wantyghem J, Gendron MC, Kanellopoulos-Langevin C.
Int Immunol. 2008;20(1):11-20.
Abstract

Recruitment of BAD by the Chlamydia trachomatis vacuole correlates with host-cell survival.
Verbeke P, Welter-Stahl L, Ying S, Hansen J, Häcker G, Darville T, Ojcius DM.
PLoS Pathog. 2006 May;2(5):e45.
Full Text

Arsenic trioxide: A promising novel therapeutic agent for lymphoproliferative and autoimmune syndromes in MRL/lpr mice.
Bobé P, Bonardelle D, Benihoud K, Opolon P, Chelbi-Alix MK.
Blood. 2006 Dec 15;108(13):3967-75.
Abstract

Dernière modification 15/12/2011

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