Cycle cellulaire et développement
Programme : Évolution, développement et neurobiologie
Responsable : Lionel PINTARD
Tél. : +33 (0)157278089pintard.lionel@ijm.univ-paris-diderot.fr
4e étage
Notre équipe s'intéresse aux mécanismes moléculaires qui contrôlent le cycle de division cellulaire au cours du développement.
Un contrôle minutieux et précis du cycle cellulaire est essentiel au cours des changements morphologiques remarquables qui interviennent tout au long du développement d'un organisme, et qui nécessitent une étroite coordination entre prolifération, différenciation cellulaire et morphogenèse. Des altérations dans le contrôle du cycle de division cellulaire ont des conséquences dramatiques pouvant conduire à la mort cellulaire, à une instabilité génétique ou à une prolifération cellulaire anarchique à l'origine de la formation de cancers.
Alors que des progrès remarquables ont permis de mettre en évidence les processus qui gouvernent la division de l'entité cellulaire, les mécanismes qui coordonnent la progression du cycle cellulaire et le développement dans les organismes multicellulaires restent à ce jour globalement méconnus. Par exemple, chez le nématode C. elegans, la première division embryonnaire est asymétrique et donne lieu à des blastomères de taille inégale dont la division est asynchrone (Figure 1). L'établissement et le maintien de cette asynchronie est nécessaire au développement normal de l'organisme. Cependant, les mécanismes mis en jeu et en particulier: les signaux, les voies de signalisation ainsi que l'identité des régulateurs du cycle cellulaire, cibles de ces signaux, restent à ce jour méconnus.
Figure 1 : Les premières divisions de l'embryon du nématode C. elegans
Embryon en mitose (panneau supérieur), les microtubules sont décorés en vert et l'ADN en bleu. La première division asymétrique donne lieu à 2 blastomères de taille inégale (AB et P1) (Panneau médian) dont la division est asynchrone (Panneau inférieur). Les chromosomes sont visualisés en vert. Dimension de l'embryon (55x30 µm).
Notre objectif est de mettre en évidence les mécanismes moléculaires qui contrôlent le cycle de division cellulaire au cours du développement. Nous utilisons le nématode C. elegans comme système modèle qui permet de combiner des approches génétiques, de biologie cellulaire et de protéomique. Plus particulièrement, nous étudions le rôle du système ubiquitine-protéasome et notamment celui des ubiquitine-ligases nucléées par les cullines au cours du développement. A l'heure actuelle, on estime le nombre de ces enzymes à environ 500. Cependant, dans la plupart des cas, les substrats de ces enzymes ainsi que les processus qu'ils contrôlent ne sont pas connus.
Notre travail s'articule autour des questions suivantes:
- Quel est le rôle des E3-ligases nucléées par les cullines au cours du développement du nématode? Quels sont leurs substrats et le rôle de ces substrats ?
- Comment ces enzymes sont-elles régulées ?
- Quelles sont les bases moléculaires à l'origine de l'asynchronie de division entre les blastomères AB et P1 ?
Figure 2 : Le système ubiquitine protéasome
L'ubiquitine est conjuguée aux substrats par une série de trans-thiosterifications catalysées par une cascade enzymatique (E1 E2 E3). La polyubiquitination du substrat déclenche sa dégradation par le protéasome 26S.
Figure 3 : Compositions des E3-ligases nucléées par les cullines
Les recherches de l'équipe sont supportées par le CNRS, l'Association pour la recherche sur le cancer, la Fondation pour la Recherche Médicale et la ville de Paris.
Sélection de publications
The CRL2LRR-1 ubiquitin ligase regulates cell cycle progression during C. elegans development. Merlet J, Burger J, Tavernier N, Richaudeau B, Gomes JE, Pintard L. Development. 2010 Nov;137(22):3857-66.
Abstract
An interaction network of the mammalian COP9 signalosome identifies Dda1 as a core subunit of multiple Cul4-based E3 ligases. Olma MH, Roy M, Le Bihan T, Sumara I, Maerki S, Larsen B, Quadroni M, Peter M, Tyers M, Pintard L. J Cell Sci. 2009 Apr 1;122(Pt 7):1035-44.
Abstract
In the land of the rising sun with the COP9 signalosome and related Zomes. Symposium on the COP9 signalosome, Proteasome and eIF3.Pick E, Pintard L.EMBO Rep. 2009 Mar 13.
Abstract
Regulation of cullin-RING E3 ubiquitin-ligases by neddylation and dimerization.Merlet J, Burger J, Gomes JE, Pintard L. Cell Mol Life Sci. 2009 Feb 6.
Abstract
CIF-1, a shared subunit of the COP9/signalosome and eukaryotic initiation factor 3 complexes, regulates MEL-26 levels in the Caenorhabditis elegans embryo. Luke-Glaser S, Roy M, Larsen B, Le Bihan T, Metalnikov P, Tyers M, Peter M, Pintard L. Mol Cell Biol. 2007 Jun;27(12):4526-40.
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Dernière modification 9/09/2011